Esquizofrenia

Esquizofrenia

La esquizofrenia es una enfermedad que repercute intensamente en la calidad de vida de los individuos que la padecen, causando grandes pérdidas económicas y familiares. En los Estados Unidos es la principal causa siquiátrica de incapacidad laboral. Esta entidad afecta el funcionamiento global del paciente de manera progresiva, dejando muy pocas posibilidades de recuperar el nivel de funcionamiento previo. Ha existido durante millones de años, pero hasta el siglo XIX se consideraba una posesión por espíritus malignos. Hoy en día, aunque no se conoce exactamente su etiología, se han encontrado mecanismos bioquímicos y neurológicos que nos ayudan a entender su base biológica, y se han realizado estudios genéticos para comprender su presentación familiar.
¿Qué causa la esquizofrenia?Las principales áreas cerebrales implicadas en la fisiopatología de la esquizofrenia son los lóbulos frontales , estructuras límbicas como la amígdala, el hipocampo y giro parahipocámpico, y ganglios basales, en particular el núcleo estriado (conformado por el núcleo caudado y putamen) y el núcleo accumbens. Otras áreas afectadas son el tálamo y el tallo cerebral.

El núcleo accumbens recibe proyecciones de la corteza frontal y aferencias exitatorias del lóbulo temporal, así como fibras inhibitorias de circuito mesolímbico. En condiciones normales las aferencias corticales activan una porción específica del núcleo accumbens, mientras las otras células permanecen inactivas manteniendo inhibidos los procesos mentales no deseados.

En esquizofrenia aumenta el tono dopaminérgico en el núcleo accumbens y el estriado, desencadenando una inhibición permanente del circuito cortico-estriado-tálamo-cortical
que mantiene el lóbulo prefrontal hipoactivo, causando los síntomas negativos de la esquizofrenia. Por otra parte, las células del núcleo accumbens que debían estar inhibidas permanecen activas produciendo los síntomas positivos.

Adicionalmente, las alteraciones del filtro de estímulos ejercido por el tálamo mantienen la corteza frontal activa, procesando la entrada masiva de estímulos sensoriales.
Hipótesis dopaminérgicaEsta teoría surgió de dos observaciones:

La primera fue la eficacia y potencia de los fármacos antipsicóticos clásicos que actúan como antagonistas de los receptores D2.

La segunda era la similitud de los episodios sicóticos de la esquizofrenia con los episodios sicóticos secundarios a intoxicación por anfetaminas, sustancias que se conocía aumentan el tono dopaminérgico de forma notable. Después de hacer estas observaciones se postuló que el problema básico de los pacientes esquizofrénicos era un tono dopaminérgico aumentado, pero no se aclaró la causa de esta hiperactividad; entre las posibilidades cabe un aumento en la producción endógena de dopamina, aumento en el número de receptores, hipersensibilidad de los receptores a la dopamina, o una combinación de estos 3 factores.Las vías nerviosas implicadas son la vía mesolímbica y la mesocortical. Sus cuerpos neuronales están ubicados en el mesencéfalo, en el núcleo ventral de tegmento de donde se proyectan hacia el sistema límbico y la corteza cerebral respectivamente.

Esta teoría es soportada por los altos niveles plasmáticos de ácido homovanílico, un metabolito de la dopamina, en pacientes esquizofrénicos.Los receptores D1 parecen estar involucrados en la génesis de los síntomas negativos; antipsicóticos atípicos que actúan sobre dichos receptores tienen un efecto significativo sobre estos síntomas. Los receptores D2, D3 y D4 están relacionados entre sí, y juegan un papel importante en la génesis de los síntomas positivos. Los antipsicóticos tradicionales actúan sobre los receptores D2, ocupando 80% de estos receptores en el núcleo estriado; por esta razón controlan la hiperactividad dopaminérgica, pero bloquean la vía mesocortical empeorando los síntomas negativos, y por su efecto en el circuito nigroestriado producen movimientos anormales.Los receptores D5 no se han estudiado mucho pero parecen estar relacionados con los D1.

Estudios imagenológicos con sustancias radiactivas mostraron que los pacientes con menor actividad prefrontal ejercían peor las tareas asignadas. Encontraron también un aumento sustancial de la actividad dopaminérgica en el estriado. Estas dos alteraciones tuvieron una correlación inversa indicando un mecanismo patofisiológico común.Aunque la hipótesis dopaminérgica explica algunos de los hallazgos clínicos de la esquizofrenia y ha sido útil en su tratamiento, no es muy específica. Los antipsicóticos convencionales son útiles en todos los episodios sicóticos sin importar su origen, de lo que se puede concluir que la hiperactividad dopaminérgica no es un hallazgo único de la esquizofrenia. Actualmente se cree que la esquizofrenia es un trastorno heterogéneo causado por alteraciones en múltiples vías neuronales, implicando también alteraciones en otros neurotransmisores. Adicionalmente, algunos estudios neurofisiológicos han demostrado el aumento de liberación de dopamina como reacción a la administración crónica de medicamentos antipsicóticos, lo que implicaría un estado hipodopaminérgico.

Rol de la serotonina en pacientes esquizofrénicos

Se ha encontrado una disminución en la densidad de receptores 5-HT2A (del inglés, 5-Hydroxytryptamine subtipo 2A) y un aumento de los 5-HT1A en la corteza prefrontal de pacientes con esquizofrenia.Actualmente se utilizan en el tratamiento de esquizofrenia antagonistas de dopamina y serotonina tales como clozapina, risperidona y sertindole, todas ellas con potente acción antiserotoninérgica. Se considera que el bloqueo de los receptores 5-HT2 juega un papel crucial en el control de los síntomas sicóticos y la prevención de efectos secundarios motores relacionados con el bloqueo de receptores D2, pues al bloquear los receptores 5-HT2 estimulan las neuronas dopaminérgicas permitiendo la liberación del neurotransmisor en el putamen y la corteza prefrontal.

La afinidad por los receptores D2 y 5-HT2 varía ampliamente entre los miembros de esta familia.La serotonina también ha sido implicada en la producción de comportamientos suicidas e impulsivos que pueden observarse también en pacientes esquizofrénicos.La principal fuente de serotonina en el sistema nervioso central es el núcleo dorsal del rafé, que inhibe la transmisión dopaminérgica en el núcleo ventral del tegmento y la sustancia nigra, pertenecientes a los circuitos nigroestriado y mesocortical respectivamente. Esta función es mediada por los receptores 5-TH2A.

Rol de la norepinefrina en pacientes esquizofrénicos.

Se ha demostrado que la administración a largo plazo de agentes antipsicóticos disminuye la actividad de las neuronas noradrenérgicas en el locus ceruleus, haciendo al paciente más propenso a recaídas. Sin embargo el papel de la norepinefrina y sus interacciones con los sistemas dopaminérgicos no está claro aún.
Rol de los aminoácidos en pacientes esquizofrénicosSe ha encontrado disminución del número de neuronas gabaérgicas en el hipocampo de pacientes esquizofrénicos. Esto en teoría podría explicar un aumento de la actividad dopaminérgica y noradrenérgica.
El glutamato también ha sido involucrado en la génesis de la enfermedad basándose en el modelo de psicosis secundaria a fenilciclidina; con respecto a este neurotransmisor excitatorio se han propuesto 3 hipótesis; hiperactividad, hipoactividad y neurotoxicidad mediada por glutamato.
Disfunción de la inhibición corticalMúltiples observaciones indican que el problema básico en pacientes esquizofrénicos es la falta de inhibición cortical.En estudios imagenológicos de estos pacientes se ha visto una disminución notable del volumen de la materia gris; estudios neuropatológicos de estos especímenes muestran alteraciones morfológicas en las interneuronas gabaérgicas inhibitorias principalmente en la corteza prefrontal, la porción anterior del giro cingulado y el hipocampo.Las alteraciones motoras observadas en este tipo de pacientes (falta de coordinación, agitación, catatonia) son explicadas por disminución de la inhibición cortical; estudios cognitivos muestran que estos pacientes filtran inadecuadamente los estímulos externos, probablemente debido a un excesivo tono dopaminérgico subcortical, y disminución en la actividad de las proyecciones corticales inhibitorias.Freedman y colaboradores realizaron estudios neurofisiológicos con estímulos auditivos encontrando alteraciones en la inhibición de las respuestas a dichos estímulos.Estudios cognoscitivos demuestran alteraciones fundamentales en la filtración de estímulos externos, probablemente por aumento del tono dopaminérgico subcortical que inhibe las proyecciones corticales inhibitorias.
Daskalakis y colaboradores utilizaron estimulación magnética transcraneana TMS (del ingles, Transcranial Magnetic Stimulation) para medir la inhibición cortical con un método no invasivo. Por convención, en este tipo de estudios se hacen 3 mediciones: pulsos pares (comparando un pulso por debajo del umbral con el pulso que produce la respuesta motora), período silente cortical e inhibición transcallosa. El estudio mostró alteraciones en los 3 parámetros en los pacientes esquizofrénicos sin tratamiento; los pacientes bajo régimen farmacológico presentaron mejor inhibición cortical; este resultado fue mucho más positivo con antipsicóticos atípicos que con haloperidol. Los antipsicóticos clásicos corrigen las alteraciones de inhibición cortical hasta alcanzar la línea de base, mientras los atípicos inducen resultados superiores a los encontrados en pacientes control, esto puede ser explicado por una regulación negativa sobre los receptores GABAA que fue demostrada en modelos animales con olanzapina.En estos casos el déficit de pulsos pares se correlacionó con la severidad de los síntomas sicóticos; los otros indicadores de inhibición cortical no tuvieron relación con las manifestaciones clínicas. Se cree que la inhibición de pulsos pares es mediada por interneuronas GABAA que podrían ser responsables de las manifestaciones sicóticas, mientras el periodo silente cortical sería mediado por interneuronas GABA B.Las alteraciones en la inhibición transcallosa pueden deberse a disrupciones de las vías nerviosas cruzadas o alteraciones de las interneuronas inhibitorias locales.También se encontró que los pacientes no tratados tenían un umbral motor de reposo menor que los controles; sin embargo esta variable no se vio afectada con el control farmacológico de la transmisión de glutamato, GABA o dopamina. Estudios previos no demuestran diferencias significativas entre el umbral motor de reposo de pacientes esquizofrénicos comparados con controles sanos; se requiere mayor investigación al respecto.
Hallazgos neuropatológicos en pacientes con esquizofreniaUno de los hallazgos más comunes en pacientes esquizofrénicos es una disminución generalizada del volumen cerebral secundario a una pérdida de axones, dendritas y sinapsis, a los que en conjunto se les conoce como neuropilo. Las áreas más severamente afectadas son el sistema límbico, la corteza prefrontal dorsolateral y los ganglios basales.

Ante la sobresaliente ausencia de gliosis, se ha postulado que los mecanismos responsables del origen de la enfermedad ocurren durante el segundo o tercer trimestre de gestación antes de la maduración de las células gliales. Otra hipótesis dice que la esquizofrenia se debe a una aceleración de procesos apoptóticos de las células gliales.Estudios post mortem han mostrado disminución en el tamaño de la amígdala, hipocampo y giro parahipocampal. En el hipocampo también se han reportado alteraciones en la arquitectura (desorganización neuronal). Estas alteraciones influyen en el espécimen macroscópico de patología produciendo una pronunciación más marcada del surco colateral